rTMS Parkinson-kór kezelésére

A repetitiv transcranialis mágnes stimuláció tüneti és neuroprotektiv hatása Parkinson-kórban
Málly Judit, Trevor W. Stone
NeuroRehabilitáció, Sopron, Major-köz-3.
Institute of Biomedical and Life Sciences, University f Glasgow, Glasgow, UK.

Összefoglalás
A repetitive transcranialis mágnes stimuláció (rTMS) potenciális kezelési lehetőséget jelent számos központi idegrendszeri betegségben, nevezetesen a depresszióban, schizofreniában, dystoniában, epilepsziában és spinocerebellaris ataxiában. Az első, nem motoros pályát érintő hatását a TMS-nek Pascual-Leone írta le Parkinson-kórban, aki az egyszeri TMS stimulust követően a reakcióidő megrövidülését észlelte. Az elmúlt 10 évben több tanulmányban vizsgáltuk az 1 Hz-es rTMS hatását Parkinson-kórban. Nyílt vizsgálatban fél éven át követtük betegeinket az egy heti rTMS kezelés után, majd dózis-hatás görbe alapján határoztuk meg azt az intezitást (térerőt), mely a legkifejezettebb tüneti hatást fejtette ki 3 hónap alatt a csoportösszehasonlításban. Ezen térerővel évente több alkalommal kezelt betegcsoport éves %-ban kifejezett romlását vetettük össze a csak gyógyszerrel kezelt betegcsoport tüneti változásával.
Eredményeink: Az első nyílt vizsgálatunkban 10 napon át naponta 2 alkalommal alkalmazott 1 Hz-es rTMS (15 %-ka a 2.3 Teslának) 30 stimulus formájában kerek tekerccsel a motoros teljesítményt mérő pontszámokat szignifikánsan csökkentette, mely hatása az rTMS-nek 3 hónapon át megmaradt és fél év elteltével sem tértek vissza a pontszámok a kiindulási értékre. 48 beteget kezeltünk négy csoportban növekvő intenzitású rTMS-sel. A prospektív, randomizált vizsgálatban 3 hónapos követés alapján a 2.3 T 25 %-os intenzitású kezelés szignifikánsan kifezettebb hatású volt, mint a 15 % vagy 35 %-os térerővel történő 1 heti kezelés. Évente 2 alkalommal megismételt 1 heti rTMS kezelés mellett az éves növekedés a parkinzonos pontszámokban (Súlyozott pontozási rendszer) 3 év alatt fele akkora volt, mint a csak gyógyszeresen kezelt csoportban (Gyógyszeres: 1.308  0.307 (p<0.001); gyógyszer + rTMS: 0.642  0.389 (p<0.1)). 3 év elteltével a dopa-szubsztitúció dózisa a négyszerese volt a kiindulási értéknek a csak gyógyszerrel kezelt csoprotban, míg rTMS kezelésben is részesült csoportban a dopa dózisa nem tért el szignifikánsan 3 év után a kiindulási értéktől.
Következtetés: A fenti vizsgálataink azon megfigyeléseket erősítik meg, hogy az rTMS kezelés a parkinzonos tüneteket kedvezően befolyásolja, elsősorban a mozgást gyorsító hatása alapján, míg ismételve az 1 heti rTMS kezelést, a betegség progresszióját lassítja.
Feltételezhető hatásmechanizmusa az 1 Hz-es kezelésnek az intrakortikalis kapcsolatok aktivításának csökkentésén (ami Parkinson-kórban fokozott), a striátumban a dopamin felszabadulás fokozásán alapulhat. A betegség progressziójának csökkentésében szerepet játszhat az állatkísérletekben észlelt neurogenezis a subventrikuláris zónában, mely újonnan képződött sejtek tyrozin-hydroxilast expresszáltak. Ezen enzim aktívitása csökkent Parkinson-kórban.

Bevezetés
A nagy térerejű változó elektromágneses tér a direkt árammal történő ingerlést váltotta fel. A motoros pálya ingerlésére alkalmazták elöször (Barker, 1985). A központi idegrendszer fiziológiájának tanulmányozására használják a repetitive stimulációt és a kettős ingerlést. Egyéb funkcionális módszerekkel kombinálva az adott kéreg pályakapcsolatainak a feltérképezésére alkalmas. A kérgi facilitáció és gátlás változása és a mozgásban részt vevő izom reprezentációjának változása a mapping technikával stroke után az agy plaszticitásába enged betekinteni. A repetitiv TMS a központi idegrendszeri betegségek kezelésében és a rehabiltációban is új lehetőséget jelent.
A Parkinson-kór kezelése tüneti kezelés az életminőséget rontó mellékhatásokkal. Az egyszeri TMS stimuláció illetve az egy ülésben végzettt rTMS megrövidítette a reakcióidőt Parkinson-kórban (Pascual-Leone, 1994). A mozgás sebességét gyorsította az 5 Hz-es kezelés (Siebner, 1999). Az egy heti rTMS kezelés hatását tanulmányoztuk több csoportban, hogy kiválasszuk a dózis-hatás görbe alapján azt az intezitást (térerőt), mely a legkifejezettebben befolyásolja a parkinzonos tüneteket és a leghosszabb ideig tart a hatása. A tüneti mozgást gyorsító hatása, dystoniát mérséklő hatása 3-6 hónap között egyénfüggően megszűnik. Vizsgáltuk, hogy az ismételt egy heti kezelésekkel befolyásolni lehet-e a betegség előrehaladását, tekinettel arra, hogy az eddigi gyógyszeres vizsgálatok e tekintetben nem meggyőzőek. A ropirinol két éves követés után dopa-szubsztitucióval összevetve a dopa-agonista csoportban a motoros teljesítmény rosszabb volt, több volt a mellékhatás, bár 8 %-kal magasabb volt a dopamin uptake (Whone, 2003). A selegilin hozzáadása a dopa-szubsztitucióhoz csökkentette két év vonatkozásában a motoros teljesítmény romlását, a freezing effektus, de több volt a dyskinezia ezen csoportban (Shoulson, 2002). Az rTMS neuroprotetiv hatását írták le állatkíséretekben (Post, 1999, Arias-Carrion 2004).

Vizsgálataink rTMS kezeléssel Parkinson-kórban

1. Tanulmányoztuk az eltelt években az rTMS 1 Hz, napi 100 stimulus adását nyílt vizsgálatsorozatban fél éves betegkövetéssel.
2. 4 betegcsoport összehasonlító prospektiv, random kiválasztása alapján meghatároztuk azt a térerőt, mely szignifikánsan csökkentette a parkinzonos pontrendszereket.
3. Több mint 3 éves követés alapján összevetettük a csak dopa- szubsztitucióban és dopa szubsztitucióban plusz 2-4 alkalomal évente rTMS kezelésben részesülő betegek éves romlást.

Eredményeink
1. 1 Hz rTMS kezelés 7 napon át a parkinzonos tüneteket mérő pontrendszereket csökkentette, javította a betegek életminőségét. Hasonló eredményekről számoltak be Shimamoto 2001, Dragasevic 2002, Siebner 2000, Groot 2001, bár a fekvencia, időtartam változott, de mindegyik vizsgálatsorozatban alacsony frekvenciát alkalmaztak. A magas frekvencia rontotta a spirálrajzolást (Boylan 2001).
2. A térerő kiválasztásánál a műszer max 2.3 T kibocsátásának 25 %-os térerővel történő kezelése 3 hónap után szignifikánsan jobb volt, mint a 15 % és 35 %-os intenzitás.
4. Több mint 3 éves betegkövetés alapján a dopa-dózisa a rTMS kezelt csoportban nem változott szignifikánsan, míg a csak gyógyszeres csoportban 4-szeresére nőtt. Az éves progressziót jelző pontszámnövekedés fele volt az rTMS csoportban.

Feltételezhető hatásmechanizmus

1. A feltételezhető hatásmechanizmusnál számításba kell venni a TMS hatásában, hogy a Parkinson-kórban csökkent intrakortikalis gátlást az 1 Hz-es ingerlés mérsékli, aminek a következménye lehet, hogy a corticostriatalis aktivitás csökkenése (Chen, 1997, Tsuji, 2002). Dopamin felszabadulás fokozódott a striatumban rTMS kezelés után (Strafella, 2001).
2. A neuroprotektiv hatásért a subventricularis sejtújdonképződés thyrosin-hydroxilas expresszióval tehető felelőssé (Arrias-Carrion, 2004). Szerepet játszhat nagyobb mennyiségben termelődő nerve growth factor elválasztás is (Post,1999).

Irodalom
1. Arrias-Carrion O, Verdugo-Diaz L, Feria-Velasco A, Millan-Aldaco D, Gutierez AA, Hernande-Cruz A, Drucker-Colin R. Neurogenesis in the subventricular zone following transcranial magnetic field stimulation and nigrostriatal lesions. J Neurosci Res 2004 78, 16-28.
2. Barker AT, Freeston IL,Jalinous R, Jarratt JA. Cinical evaluation of conduction time measurement in central motor pathways using magnetic stimulation of the human brain Lancet 1986 I: 1325-1326.
3. Chen R, Classen J, Gerloff C, Celnik P, Wassermann EM, Hallett M, Cohen LG. Depression of Motor cortex excitability by low-frequency transcranial magnetic stimulation.Neurology 1997, 48, 1398-1403.
4. Dragasevic N, Potrebic A, Damjanovic A, Stefanova E, Kostie VS. Therapeutic efficacy of bilateral prefrontal slow repetitive transcranal magnetic stimulation in depressed patients with Parkinson’s disease: an open study. Movement Disorders 2002, 17, 528-532.
5. Málly , Stone TW. Lasting improvement in parkinsonian symtoms after repetitive transcranial magnetic stimulation. Med Sci Res 1998, 26, 521-523.
6. Málly J, Stone TW. Therapeutic and „dose-dependent” effect of repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson’s disease. J Neurosci Res 1999,57, 935-940.
7. Málly J, Farkas R, Tóthfalusi L, Stone TW. Long-term follow-up study with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in Parkinson’s dsease. Brain Res Bull 2004, 64, 259-263.
8. Málly J. transcranialis mágnes stimulció (TMS) a diagnosztikában, az agy fiziológai kutatásában és a neuropsychiatriai betegségek kezelésében. Pécs Egyetemi jegyzet 2004.
9. Post A, Müller MB, Engelmann M, Keck ME. Repetitive transcranial magnetic stimulation in rats: evidence for a neuroprotecive effect in vitro and in vivo. Eur J Neurosci 1999,11, 3247-3254.
10. Shimamoto H, Takasaki K, Shigemori M, Imaizumi T, Ayabe M, Shoji H. Theraeutic effect and mechanism of repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson’s disease. J Neurol 2001, Suppl.3. III. 48-52.
11. Shoulson I, Oakes D, Fahn S, Lang A, Langston JW, LeWitt P, Olanow CW, Penney JB, Tanner C, Kieburtz K, Rudolph A. Impact of sustained deprenyl (selegiline) in levodopa-treated Parkinson’s disease: a randomized placebo-controlled extension of the deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of parkinsonism trial. Ann Neurol 2002, 51 (5), 604-612.
12. Siebner, HR, Mentschel C, Auer C, Conrad B. The repetitive transcranial magnetic stimulation has a beneficial effect on bradykinesia in Parkinson’s disease. Neroreport 1999, 10, 589-594.
13. Strafella AP, Paus T, Barrett J, Dagher A. repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus. J Neurosci 2001, 21, 1-4.
14. Tsuji T, Rothwell JC. Long lasting effects of rTMS and associated peripheral sensory input on MEPs, SEPs and transcortical reflex excitability in humans. J Physiol 2002, 540.1, 367-376.
15. Whone L, Wats RL, Stoessl AJ, Davis M, Reske S, Namias C, Lang AE, Rascol O, Ribeiro MJ, Remy P, Poewe WH, Hauser RA, Brooks DJ. Slower progression of Parkinson’s disease with ropirinole versus levdopa: the REAL-PET study. Ann Neurol 2003, 54, 93-101.